Множественная эндокринная неоплазия

1. Назовите и дайте определение синдромам множественной эндокринной неоплазии (МЭН).
Существует 3 хорошо обрисованных наследственных полигландулярных расстройства, при которых пара эндокринных желез в один момент подвергаются неопластической трансформации и становятся гиперфункциональными. Три нарушения, каковые передаются генетически как аутосомно-доминантный показатель, характеризуются ниже:
МЭН-1: гиперплазия либо опухолевое перерождение паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза.
МЭН-2а: гиперплазия либо опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы), паращитовндных желез и мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома).
МЭН-26: гиперплазия либо опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы) либо мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) с сопутствующим развитием мукозной невромы.

Множественная эндокринная неоплазия

2. Из-за чего происходит поражение многих эндокринных органов при МЭН-синдромах?
Данный вопрос является предметом спора и длящихся изучений. Клетки, из которых состоят многие эндокринные органы, способны декарбоксилировать разные аминокислоты и превращать молекулы в амины либо пептиды, каковые действуют как гормоны либо нейромедиаторы. Такие клетки классифицируются как APUD клетки (система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирова-ние) и, как считают, имеют нейроэктодермальное происхождение. Клетки типа APUD содержат маркеры их общей нейроэндокринной природы, включая нейрон-специфическую энолазу и хромогранин А. Неопластическое перерождение APUD-клеток спустя продолжительное время по окончании органогенеза завершается, быть может, благодаря наследственой потере опухоль-подавляющего гена и/либо мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Эта генетическая перестройка в ранних стадиях эмбрионального развития может растолковать более поздние одновременные неопластические трансформации в таком солидном числе разных тканей. Эта догадка, названная APUD-теорией, пока предварительная, но находит все большее число приверженцев.

3. Что такое синдром Вермера?
Синдром Вермера — это наименование синдрома МЭН-1 по автору. В 1954 г Wermer первым обрисовал связь гиперплазии паращитовидных желез, мультицентральных опухолей гипофиза и опухолей клеток поджелудочной железы у разных родственников. Синдром Вермера — наиболее нередкая форма МЭН, характеризуется высокой степенью пенетрантности; проявления его учащаются с возрастом. Распространенность синдрома колеблется от 0,02 до 0,2/1000. Не смотря на то, что чаще опухолевое перерождение отмечается в паращитовидных железах и поджелудочной железе, обрисованы гиперпластические адреналово-кортикадьные образования и узлы’в щитовидной железе. Карциноидные опухоли, в особенности поражающие органы, лежащие в области передней части пищеварительного тракта (вилочковая железа, легкое, желудок и двенадцатиперстная кишка), видятся редко, но были обрисованы при МЭН-1 синдроме.

4. Подобен ли пшерпартиреоз при МЭН-1 спорадическому первичному ги-перпаратиреозу?
Нет. Гиперпаратиреоз, связанный с МЭН-1, результат гиперплазии всех четырех желез, в то время как спорадический первичный гиперпаратиреоз в большинстве случаев характеризуется аденоматозньш трансформацией одной железы. Гиперпаратиреоз есть наиболее нередким и ранним проявлением МЭН-1, видящимся в 80-95% случаев. Он обрисован у больных более раннего возраста — начиная с 17 лет — и начинается практически у всех больных с МЭН-1 в возрасте 40 лет.
Гиперплазия желез, пораженных МЭН-1, результат распространения клонов (поколений) множества клеток, в то время как спорадические паратиреоидные аденомы развиваются при активации клона (поколения) одной клетки. Оцисаны пара групп мутагенных факторов в сыворотке больных с МЭН-1. Один из этих факторов потенцирует неопластическое преобразование в тканях паращитовидных желез. Продукция паратгормона гиперплазированными железами желай и усилена, н’о легче подавляется увеличением концентрации кальция в сыворотке, чем при спорадических аденомах, потому, что происхождение его различно. Осложнения МЭН-1 с гиперпаратиреозом подобны осложнениям спорадического гиперпаратиреоза, и включают почечнокаменную заболевание, остеопороз, трансформации психического статуса и мышечную слабость. Лечение и спорадических аденом, и связанных с МЭН-1 ги-перплазированных желез — хирургическое.
При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной аденомы ведет к исцелению в 95% случаев. При связанной с МЭН-1 гиперплазией, по крайней мере, 3,5 гиперплазированных желез должны быть удалены для восстановления норт мального уровня кальция. Этого удается достигнуть по окончании операции лишь у 75% больных, у 10-25% начинается гипопаратиреоз. К сожалению, остатки паращитовидных желез у больных с МЭН-1 имеют большую тенденцию к регенерации, в 50% случаев начинается гиперкальциемия спустя десятилетие по окончании операции. Эта частота повторений диктует отсрочку операции до появления осложнений гиперкальциемии либо увеличения количества гастрина, как обсуждается ниже.

5. Какого именно типа панкреатические опухоли обнаруживаются при МЭН-1 синдроме?
Опухолевое перерождение клеток островков поджелудочной железы есть вторым, наиболее нередким проявлением МЭН-1, видящимся примерно в 80% случаев. Такие опухоли в большинстве случаев мультицентричны и довольно часто способны продуцировать пара пептидов и биогенных аминов. По неспециализированному точке зрения, они идентифицируются на базе клинического синдрома, который вызывается главным секреторным причиной. Для данной опухоли характерно прогрессирование — от гиперплазии до малигнизации с метастазами, что делает хирургическое лечение малоэффективным. Опухоль поджелудочной железы может расти из обычных клеток островков (эутопические) либо клеток, Каковые в норме не находятся в поджелужочной железе взрослого человека (эктопические).
Гастриномы — наиболее нередкие опухоли поджелудочной железы при МЭН-1 синдроме (58-78% случаев), являются эктопическими опухолями; G-клетки присутствуют лишь в поджелудочной железе плода. Наиболее чартая эндокринная панкреатическая опухоль, гастринома, может развиваться независимо от МЭН-1 (лишь у 15-48% всех больных с гастриномой позднее обнаруживаются симптомы МЭН-1). Избыточная секреция гастрина этими опухолями приводит к продукции соляной кислоты, в следствии чего развиваются язвы двенадцатиперстной и тощей кишки и диарея. Продукция соляной кислоты превышает 15 ммоль/ч, уровни гастрина натощак — 300 пг/мл. Состояния либо средства, каковые стимулируют обычную секрецию гастрина (гиперкальциемия) либо прерывают обычную секрецию соляной кислоты и обратную связь с G-клетками при увеличении сывороточных уровней гастрина, включают ахлоргидрию, стеноз привратника, спазм привратника по окончании операции по Бильрот-П, ваготомию, Н2-блокаторы либо ингибиторы протонового насоса (омепра-зол). Гиперпаратиреоз (см. вопрос 4) может давать фальшивое увеличение концентрации гастрина. Стимуляция секретином может оказать помощь и дифференцировке гастриномы от других гастритических состояний: уровни гастрина у больных гастриномой возрастают, по крайней мере, до 200 пг/мл. Хирургическая резекция вероятна лишь в 10-15% случаев. Лечение в большинстве случаев основывается на применении Н2-блокаторов либо омепразола. Более подробная информация о гастриномах приводится в главе 48.
Инсулиномы — вторые по частоте рпухоли клеток островков поджелудочной железы при МЭН-1 синдрому (20-36%) и являются кроме этого наиболее нередкими опухолями эу-топического вида. Инсулиномы, связываемые с МЭН-1 синдромом, довольно часто более злокачественны, чем спорадические опухоли. Примерно у 1-5% всех больных с инсулиномой в итоге обнаруживается МЭН-1. Исчерпывающее обсуждение диагноза и лечения инсулином приводится в главе 48.
Панкреатические опухоли, реже связываемые с МЭН-1 синдромом, включают глю
кагономы, соматостатиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный полипептид. Сопровождающие их симптомы и лечение обрисованы кроме этого в главе 48.

6. Какие конкретно опухоли гипофиза связывают с МЭН-1?
Опухоли гипофиза видятся в 50-70% случаев МЭН-1. Они смогут развиваться при опухолевбм перерождении клеток переднего гипофиза с клональной экспансией в опухоль либо при Излишней стимуляции гипофиза гипоталамическими рилизинг-факторами, вырабатываемыми эктопически, каковые выделяются карциноидами либо клетками островков поджелудочной железы. Пролактиномы — наиболее нередкие опухоли гипофиза, связанные у МЭН-1, составляют 60% всех опухолей. Симптомы гиперпролактинемии являются третьим, наиболее нередким проявлением МЭН-1. Эти опухоли типично мультицентричны, громадные по размерам, но реагируют на введение стимуляторов дофамина, так же как и на бромокриптин. В ранних изучениях многие опухоли гипофиза, обрисовываемые как хромофобные аденомы, в конечном итоге были пролактиномами, каковые содержали скопления не хорошо окрашиваемых секреторных гранул. Пролактиномы кроме этого обсуждаются в главе 17.
Вторым довольно часто видящимся типом опухолей гипофиза есть продуцирующая гормон роста опухоль, которую обрисовывают у 20-30% больных. Избыточная продукция гормона роста ведет к появлению признаков акромегалии. Эти опухоли довольно часто мультицентричны и смогут развиваться в следствии секреции гормон-роста-рилизинг фактора панкреатическими либо карциноидными опухолями. Диагноз и лечение обсуждаются в главе 18. И, наконец, АКТГ-прОдуцирующие опухоли, приводящие к формированию синдрома Кушинга, смогут сопровождать МЭН-1. Такие опухоли появляются в следствии неопластического перерождения гипофиза либо высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона панкреатическими либо карциноидными опухолями. Диагноз и лечение описываются в главе 20.

7. Что приводит к МЭНУ-1?
Комбинированное изучение опухолевых карт и связей указало на место генома в долгом плече хромосомы 11 (1q 13) как генетического локуса, который приводит к МЭНУ-1 синдром. Данный локус может кодировать супрессирующий опухоль ген, который в норме координирует репродукцию клеток. Пробанд наследует аллель, предрасполагающую к МЭН-1, от пораженного родителя, в то время как обычная аллель приходит от непораженного родителя. В то время, когда позднее соматическая мутация инакти-вирует обычную аллель, подавляющая функция теряется, что разрешает развиться гиперплазии. Данный участок называется МЭН-1 геном.

Множественная эндокринная неоплазия

8. Как необходимо-обследовать родственников по окончании обнаружения пробанда?
Первыми должны быть идентифицированы бессимптомные носители генетического недостатка, после этого определяется распространенность поражения органов. Как говорилось выше, делеция 1q 13 хромосомы очевидна у своих родителей с МЭН-1, что возможно использовано для обнаружения этого нарушения в будущем. Пока эта методика обширно не употребляется. Периодические измерения содержания гормонов, связываемых с данным состоянием, являются Наилучшей альтернативой для обнаружения заболевания у пораженных родственников. Проявления МЭН-1 синдрома редко видятся раньше 15 лет, исходя из этого лиц из группы риска не нужно подвергать эндокринологическому обследованию раньше этого возраста. Практически у всех лиц из группы риска заболевание начинается к 40 годам; обследование не есть нужным для лиц старше 50 лет, у которых ранее не выявлялись показатели заболевания.
Так как гиперпаратиреоз возможно первым проявлением МЭН-1 синдрома, наилучшими тестами при обследовании для обнаружения бессимптомных носителей считают определение концентрации сывороточного кальция и паратиреоидного гормона. Состояние предполагаемого носительства устанавливается по биохимическому доказательству гиперпаратиреоза у пораженных родственников. После этого обследование должно быть сосредоточено на выявлении поражения поджелудочной железы и гипофиза. Наличие гастриномы выявляют по сывороточному содержанию гастрина, в то время как повышенные концентрации пролактина показывают на заболевание гипофиза, в особенности у дам. Последние два теста наиболее информативны только при выявлении заболевания и не должны использоваться для предварительного обследования родственников (в случае если нет признаков гипергастринемии либо распознана пролактинома). Частота проведения изучений изучена не хватает, но рекомендуются промежутки от 2 до 5 лет.

9. Что такое синдром Сиппла?
Синдром Сиппла — это второе наименование МЭН-2а. В 1961 г Sipple обрисовал нескольких родственников с медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. Данный синдром есть врожденным аутосомно-доминантным недостатком и проявляется высокой степенью вариабельности и пенетрантности. Видится реже, чем синдром МЭН-1.

Множественная эндокринная неоплазия

10. Похожа ли форма медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ), связанная с МЭН-2а, на спорадическую форму МКЩЖ?
Нет. МКЩЖ начинается при злокачественном перерождении парафолликулярных клеток (либо С-клеток), каковые в норме выделяют кальцитонин и распространены по всей железе. МКЩЖ образовывает менее 5% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Спорадическая форма МКЩЖ, как обрисовано в главе 33, видится более довольно часто (75%) и не редкость в виде единичной опухоли (меньше 20%), метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень, кости и легкие в ранние сроки болезни. Метастазы смогут видеться при размере первичной Опухоли менее 1 см в диаметре. Спорадическая МКЩЖ видится чаще в популяции пожилых людей (пиковый возраст 40-60 лет), в большинстве случаев локализуется в верхних 2/3 железы.
МКЩЖ при МЭН-2а, иначе, есть мультицентричной (90% в момент постановки диагноза) и видится в более молодом возрасте (кроме того в 2 года), но имеет лучший прогноз, чем спорадическая форма. МКЩЖ видится практически в 95% всех случаев МЭН-2а и есть в большинстве случаев первой появляющейся опухолью. Кальцитонин либо другие пептиды, выделяющиеся опухолью, смогут приводить к секреторной диарее, наблюдающуюся у 4-7% больных в момент установления диагноза, но она начинается у 25-30% в ходе заболевания. Характерным для МЭН-2а есть прогрессивный рост парафолликулярных клеток через состояние С-клеточной гиперплазии до ноду-лярной гиперплазии и злокачественной дегенерации в течение разного периода времени. Очень принципиально важно, дабы диагноз был поставлен больному из группы риска на стадии С-клеточной гиперплазии, полная тиреоидэктомия может не допустить злокачественную дегенерацию и метастазы. Определение С-клеточной гиперплазии облегчается при проведении теста стимуляции пентагастрином. МКЩЖ кроме этого выделяет пептиды и гормоны, в большинстве случаев не вырабатывающиеся парафолликулярными клетками, включая соматостатин, ТРГ, вазоактивный интестинальный пептид, про-опиомеланокортин, карциноэмбриональный антиген и нейротензин.

11. В случае если МКЩЖ есть наиболее нередкой опухолью, сопровождающей МЭН-2а, какая опухоль есть второй по частоте?
Феохромоцитома видится в 50-70% случаев МЭН-2а и есть двусторонней у 84% больных. В отличие от спорадической формы, феохромоцитома, сопровождающая МЭН-2а, секретирует большее количество адреналина. Исходя из этого гипертен-зия отмечается реже, экскреция катехоламинов с мочой возможно выше нормы в более поздние сроки заболевания. Продемонстрировано хирургическое лечение, но необходимость в резекции надпочечников противоположной стороны есть спорной, в 50% случаев в них начинается феохромоцитома в ближайшие 10 лет по окончании операции. Диагностика и ведение больных с феохромоцитомами обсуждаются в главе 24.

12. Подобен ли гиперпаратиреоз, сопровождающий МЭН-2а, обнаруживаемому при МЭН-1?

Да. Но он видится существенно реже, лишь в 40% случаев. В сыворотке больных не обрисован мутагеный фактор (как при МЭН-1).

Множественная эндокринная неоплазия

13. Что есть генетической базой синдрома МЭН-2а?
Генетическая база синдрома МЭН-2а изучена намного меньше, чем МЭН-1. Начальный анализ связей указал на частичную делецию 20-й хромосомы, что обнаруживается не у всех родственников. За этими изучениями были проведены разработки, каковые указали на связь с локусом 10-й хромосомы, но делеции в данной точке найдено не было. Совсем сравнительно не так давно у нескольких родственников были Обрисованы точечные мутаций в RET-протоонкогенном кодировании для трансмембранной тирозинкиназы при МЭН-2а, что может растолковать неопластическую активность. Эти находки ожидают подтверждения.

14. Как должны быть обследованы родственники по окончании’ обнаружения пробанда с МЭН-2а?
Как отмечено в вопросе 8, начальное обследование пребывает в дифференцировании носителей генов непораженных членов семьи и последующего описания поражения органов у пробандов. В то время, когда генетическая база МЭН-2а будет выяснена и станет вероятным анализ генома, первоначальное обследование будет относительно несложным. В настоящее время для установления носительства гена должны быть оценены гормональные маркеры самых ранних составляющих синдромов.
Потому, что МКЩЖ в большинстве случаев не редкость первым проявлением МЭН-2а, и без того как С-кле-правильная гиперплазия обрисована у новорожденных и редко видься по окончании 35 лет, все члены семьи и родственники должны быть обследованы посредством теста со стимуляцией пентагастрином каждый год до возраста 35-50 лет. Так как МЭП-2а ассоциированная феохромоцитома может производить громадные количества адреналина, что не приводит к, нужно собирать 1 раз в год мочу для определения количества катехоламинов. Нужно оценивать сывороточное содержание кальция каждые 2 года. Когда наличие синдрома будет устанорлено, всю жизнь необходимо проводить изучение функции надпочечников и паращито-видных желез.

Множественная эндокринная неоплазия

15. Что входит в синдром МЭН-26?
Синдром МЭН-26 ассоциируется с МКЩЖ, фсохромоцитомой и множественными мукозпыми нейромами у пробандов либо родственников. Гиперпаратиреоз не связывают с МЭН-26 Данный синдром видится реже, чем МЭН-2а и чаще спорадически, чем домашняя форма. В случае если синдром наследуется, то передайся как аут осомно-доми-нантный показатель. Обнаружение множественных мукозных гпейром на дистальной части языка, губах и по ходу желудочно-кишечного тракта должно в любой момент настораживать относительно большой возможности МЭН-26. Другие проявления включают марфапоподобный habitus при отсутствии эктопии хрусталика и ацевризмы аорты, гипертрофии нервов роговицы и патологии эпифизов бедра.
МКЩЖ связана с этим синдромом более тесно, чем другие формы; у новорожденных обрисованы метастатические поражения. Из-за тенденции к формированию ранних метастазов многие уверены в том, что необходимо избегать провоцирующих тестов у детей с этим син’ дромом, и что они должны подвергнуться тотальной тиреоидэктомии, когда смогут перенести операцию. Феохромоцитомы видятся практически у половины всех больных, и клиййческое течение их подобно таковым при МЭН-2а синдроме Неспециализированная смертность при МЭН-26 существенно выше, средний возраст погибших больных с МЭН-2а около 60 лет, в то время как у больных с МЭН-26 — 30 лет
О генетической базе МЭН-26 известно значительно меньше, но продемонстрировано, что страдает тот же локус 10 хромосомы, о котором сообщалось при МЭН-2а Изучения со стимуляцией пентагастрином при МКЩЖ должны проводиться с рождения в течение всей жизни, в случае если тиреопдэктомия откладывается Обследование на феохромо-цитому должно начинаться в 5 лет и длиться в течение всей жизни

16. Какова обстоятельство МЭН 26?
Более, чем у 95% родственников распознана мутация RET протоонкогена в кодоне 918 (экзон 16) Данный онкоген кодирует замену метионина на треонин, в следствии чего происходит активация внутренней шрозинкиназной части для того чтобы же рецептора, как и при МЭН 2а

Множественная эндокринная неоплазия

17. Изменились ли проявления и прогноз при синдромах МЭН со времени их первого описания?
Да В то время, когда МЭН-синдромы были в первый раз обрисованы, большая часть больных обраща
лось с поражением всех упомянутых выше органов, диагностические озможности были ограничены В настоящее время ранний диа! ноз у пробанда и полное обследование родственников может разрешить распознать гиперплазию и провести срочное хирургическое профилактическое вмешательство либо консервативное лечение, что снизит заболеваемость и смертностъ

Вам это понравится:

Оставить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *